Мукополисахвридоз III типа (МПС III, синдром Санфилиппо) — клинически гетерогенное аутосомно-рецессиеное наслед­ственное заболевание, вызванное снижением активности од­ного из 4 ферментов, участвующих в последовательном рас­щеплении гпикозаминогликана гепвринсульфата В статье представлен анализ сведений о классификации, клинических проявлениях, методах диагностики, возможностях лечения и профилактики синдрома Санфилиппо.
Ключевые слова: мукополисахвридоз III типа, синдром Санфилиппо, клинические проявления.

Лизосомные болезни — гетерогенная группа наследственных болезней обмена веществ, которые характеризуются прогрессирующим течением, выраженным нарушением развития, приводят к ухудшению качества жизни пациента, инвалидности и могут быть причиной смертности в детском возрасте. Частота этой патоло¬гии в популяции составляет от 1:1500 до 1:7000 . Лизосомные болезни возникают в результате генетически обусловленного дефекта ферментов лизосом. В настоящее время известно более 50 нозологических форм этих болезней.
Мукополисахаридозы (МПС) — это группа наслед¬ственных заболеваний, вызванных нарушением дегра¬дации и накоплением в лизосомах, а впоследствии внутри и вне клетки мукополисахаридов гликозамино- гликанов (ГАГ) — хондроитин-, дерматан-, гепаран- и кератансульфатов. Среди МПС выделяют 6 типов, каж¬дый из которых обусловлен дефицитом специфическо¬го фермента, участвующего в последовательном расщеплении определенного ГАГ.
МПС III типа (МПС III, синдром Санфилиппо)—наследственное заболевание, вызванное снижением активности одного из 4 ферментов, участвующих в последовательном расщеплении гепарансульфата, и приводящее к его чрезмерному накоплению в лизосомах клеток и экскреции этого полисахарида или его фрагментов с жидкостя¬ми организма. Заболевание впервые описано в 1963 г. американским врачом Санфилиппо и его коллегами [2]. Существует 4 подтипа МПС III (табл.) [1].
МПС III — наиболее распространенный из всех типов МПС. Частота встречаемости составляет, по дан¬ным различных авторов, от 0,28 до 4,10 на 100 000 новорожденных . Тип А наиболее распространен/
Синдром Санфилиппо наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Родители являются гетерозиготны¬ми носителями патологического гена. Риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%.
Молекулярно-генетические аспекты заболевания
МПС IIIА. Ген SGSH, кодирующий renapaH-N-суль- фатазу, был идентифицирован в 1995 г. Он локализуется в сегменте q25.3 хромосомы 17 [6]. Фермент состоит из 502 аминокислот и включает 5 N-гликозилированных сайтов. В литературе описано 68 различных мутаций гена SGSH [7, 8]. Они включают 48 миссенс-мутаций, 5 нонсенс-мутаций, 1 сплайсинговую мутацию, 8 делеций и 7 инсерций. Миссенс-мутация часто встречается в Германии (35% аллелей) [9] и в Нидерландах (57% аллелей) [10], но не обнаружена в Италии, Испании и Турции [11, 12, 13]. В Италии мутация p.S66W составляет 29% мутантных аллелей [11], в Польше и Испании распространены мутации p.R74C и c.1079delC с частотой 56% и 45% соответственно/
Мутации p.G122R, p.R206P, p.S298P, P.I322S и р.Е369К в гене SGSH рассматриваются как приводящие к мягкому фенотипу синдрома Санфилиппо А.
МПС 1MB. Ген NAGLU, кодирующий N-a-ацетилглю- козаминидазу, был идентифицирован в 1996 г. Он ло¬кализуется в сегменте q21.1 хромосомы 17 [15]. С-ДНК NAGLU кодирует белок, состоящий из 720 аминокислот, и включает 6 N-гликозилированных сайтов [16]. В литературе описано около 100 различных мутаций гена NAGLU. Большинство из них — миссенс-мутации, однако найдены нонсенс-мутации, делеции, инсерции и сплайсинговые мутации. Мутации p.F48L, P.G69S, p.S612G и p.R643C в гене NAGLU рассматри¬ваются как приводящие к мягкому фенотипу синдрома Санфилиппо В.
МПС IIIC. Ген HGSNAT, кодирующий ацетил-СоА: «-глюкозаминид-Ы-ацетилтрансферазу, был идентифицирован в 2006 г. Он локализуется в сегменте р11.1 хромосомы 8 [20]. Фермент состоит из 635 аминокислот, имеет молекулярную массу 68 кДа и содержит 11 трансмембранных доменов. В литературе описано 43 различные мутации гена HGSNAT [20, 21], включая 8 мутаций сдвига рамки считывания, 10 сплайсинговых мутаций, 19 миссенс-мутаций и 6 нонсенс-мутаций. Предполагается, что мутации p.G262R и p.S539C коррелируют с мягким фенотипом синдрома [22].
МПС IIID. Ген GNS, кодирующий N-ацетилглюкоза- мин-6-сульфатазу был идентифицирован в 1988 г. Он локализуется в сегменте q14 хромосомы 12 [23]. Фермент состоит из 552 аминокислот и включает 13 N-гликозилированных сайтов [23]. Первые 2 мутации были идентифицированы в 2003 г.: делеция 1 нуклеотида (c.1169delA) [24] и нонсенс-мутация p.R355X [25]. С тех пор было установлено только 5 мутаций: нонсенс-мутация (p.Q272X) и делеция 8.7 kb [26], нонсенс-мута¬ция (p.Q390X), сплайсинговая мутация (с.876—2A>G) и инсерция 5 пар оснований, приводящая к сдвигу рамки считывания (c.1138_1139insGTCCT) [27].
Деградация гепарансульфата и патогенез МПС III. Гепарансульфат — отрицательно заряженный полисахарид, состоящий из чередующихся дисахаридных частей уроновых кислот (L-идуроновой и L-глюку- роновой), перемежающихся «-связанными глкжозами- новыми остатками.
Деградация гепарансульфата начинается с эндоли- тического расщепления эндогликозидазами, приводя¬щего к формированию фрагментов гепарансульфата и олигосахаридов. Затем процесс расщепления протекает ступенчато с помощью 7 различных ферментов, представляющих собой экзогликозидазы, сульфатазы и ацетилтрансферазу; 3 из них (a-L-идуронидаза, идуронат-2-сульфатаза, /J-глюкуронидаза) также участву¬ют в расщеплении другого ГАГ — дерматансульфата, нарушение их активности приводит к следующим ти¬пам МПС: МПС I, МПС II, МПС VII соответственно.
Остальные 4 фермента специфичны для гепаран¬сульфата, и их дефицит приводит к развитию синдро¬ма Санфилиппо (рис.).
renapaH-N-сульфатаза (сульфамидаза) отщепляет сульфат от аминогруппы терминального остатка глюкозамина в молекуле гепарансульфата. Дефект этого фермента приводит к развитию синдрома Санфилиппо А.
Ацетил-СоА:а-глюкозаминид-ацетилтрансфераза катализирует ацетилирование свободных аминогрупп терминального остатка глюкозамина в молекуле гепа¬рансульфата. Дефект этого фермента обусловливает синдром Санфилиппо С.
N-a-ацетилглюкозаминидаза гидролизует а, 1-4 связь между N-ацетилглюкозамином и соседней уро- новой кислотой. Дефект этого фермента является при¬чиной синдрома Санфилиппо В.
N-ацетилглюкозамин-б-сульфатаза отщепляет суль¬фат от 6-го углеродного атома терминального остатка глюкозамина в молекуле гепарансульфата. Дефект этого фермента приводит к синдрому Санфилиппо D.
Патофизиология. Клетки в тканях находятся в кон¬такте с большим количеством внеклеточных макромолекул, объединенных в понятие межклеточный матрикс. ГАГ, в том числе гепарансульфат, ковалентно соединены с белками.
Известно, что соматические нарушения при МПС ill значительно мягче по сравнению с таковыми при дру¬гих типах МПС, а описанные выше патогенетические процессы приводят главным образом к поражению центральной нервной системы (ЦНС). Несмотря на изучен¬ность биохимических ферментативных дефектов при МПС III, механизм дегенеративных процессов в ЦНС до конца неясен. Показано, что кроме наличия избыточно¬го количества гепарансульфата у пациентов с МПС III наблюдаются вторичные патогенетические процессы, связанные с накоплением ганглиозидов Gm2 и Gm3, что вносит отдельный вклад в повреждение ЦНС. Одной из причин вторичного накопления ганглиозидов может быть ингибиция ферментов деградации Gm2 и Gm3 из-за способности гепарансульфата селективно связываться с различными гидролазами в клетках нервной ткани, снижая их активность. Избыточное количество ганглиозидов при МПС III также может наблюдаться вследствие нарушения их синтеза или транспорта. Накопление ганглиозида Gmz может приводить к нарушению дендритогенеза. Повреждение микроглиальных клеток, во¬влеченных в систему защиты ЦНС от повреждения, при¬водит к продукции нейротоксичных веществ и усилива¬ет повреждение нейронов при МПС III . Также не менее важным механизмом, лежащим в основе повреж¬дения ЦНС при вторичном накоплении ганглиозидов, является усиление апоптоза [31].
Манифестация заболевания и ранние симптомы. Беременность, роды и ранний неонатальный период у детей с МПС III проходят обычно без особенностей. На первом году жизни развитие соответствует возрасту. В поле зрения узких специалистов пациенты попадают в 2—4 года в связи с задержкой психического развития или речи. Симптомами манифестации МПС III являются особенности поведения, задержка психического и речевого развития, расстройства сна и гепатомегалия. В детском возрасте пациенты с МПС III часто страдают инфекциями верхних дыхательных путей, отитами, в связи с чем у них может проводиться аденотомия, тонзиллэктомия.
Черепно-лицевые дисморфии. Диагностика МПС III, основанная на анализе фенотипа и, в частности, лицевых дисморфий, затруднена из-за мягкого проявления или отсутствия характерных фенотипических черт. У пациентов может наблюдаться увеличение лобных бугров, низкие надбровные дуги, широкая спинка носа, густые брови, синофриз, густые ресницы, сухие и жесткие волосы. У большинства пациентов отмеча¬ется гирсутизми. Макроцефалия наблюдается в детском возрасте, в то время как у взрослых пациентов окружность головы в пределах нормы [32].
Расстройства поведения. Прогрессирующие расстройства поведения — патогномоничный признак у пациентов с синдромом Санфилиппо — включают в себя гиперактивность, гипервозбудимость, неуправляемость, состояние патологического страха, эмоциональную лабильность и иногда агрессивное поведение с внезапными вспышками раздражительности или гнева. У пациентов наблюдаются пищевые расстройства, которые выражаются в тяге к несъедобным веществам (жевание постельного белья и т. п.). Взаимодействие с другими детьми и сибсами затруднено, поскольку дети с МПС III могут быть агрессивны. Большинству семей пациентов сложно контролировать поведение ребенка и осуществлять за ним уход, отчасти в силу того, что расстройства поведения сочетаются с нормальным фи¬зическим развитием. С возрастом дети становятся бо¬лее упрямыми и замкнутыми.
Нарушения сна встречаются в 80—90% случаев и являются диагностически значимым симптомом у пациентов с МПС III [22, 33—35]. Нарушения сна включают сложность засыпания (беспокойство перед сном), частое пробуждение во время сна, сокращение дли¬тельности ночного сна (менее 2 ч), сомнамбулизм с приступами агрессии, раннее утреннее пробуждение, дневную сонливость [36]. У некоторых больных наблюдается реверсия ритма сна—бодрствования.
Задержка развития. На стадии манифестации заболевания у детей с МПС III наблюдается задержка темпов развития. С возрастом постепенно отмечает¬ся утрата приобретенных за первые годы жизни навыков и становится очевидной умственная отста¬лость, которая отчетливо формируется к 6—10 годам. Отмечается широкая вариабельность степени тяже¬сти этого симптома, в том числе внутрисемейный полиморфизм.
Для больных с МПС III также характерна выражен¬ная задержка речевого развития с бедной артикуляцией и малым запасом слов. Самостоятельная речь развивается редко, у части больных полностью отсутствует. Утрата речи (вербальные функции) отмечается к 10 годам у пациентов с МПС IIIA, после 15 лет — у пациентов с МПС INC.
Снижение двигательной активности начинается с изменения походки, нарушения координации в возрасте 3,5—6,5 года [34]. У большинства пациентов с МПС IIIA утрата способности ходить отмечается в возрасте 20—30 лет.
Соматические нарушения. При МПС III опорно- двигательный аппарат страдает менее выражено, чем при других типах МПС. Линейный рост пациентов соот¬ветствует возрасту, осанка правильная, мышечная сила достаточная, легкое ограничение подвижности суста¬вов редко вызывает нарушение их функции. При радиологическом исследовании костно-суставной систе¬мы может отмечаться легкий множественный дизостоз. При исследовании черепа наблюдаются деформации, уплотнение костей свода и основания. При исследова¬нии позвоночника выявляются деформации тел позвон¬ков (овоидная дисплазия грудных и поясничных по¬звонков), платиспондилия.
Снижение слуха характерно для большинства па¬циентов. У взрослых больных отмечается пигментный ретинит, что может характеризоваться как поздний при¬знак нейродегенеративных процессов [22]. Проведе¬ние аудиометрических тестов и обследование остроты зрения затруднены ввиду расстройств поведения и умственной отсталости. Часто наблюдаются пупочные и паховые грыжи, которые могут рецидивировать после хирургической коррекции. Важным клиническим симптомом для МПС III является склонность к эпизодической или хронической диарее.
По мере прогрессирования болезни появляются судороги. Неврологические расстройства прогрессиру¬ют вплоть до тяжелой атрофии коры головного мозга на поздних стадиях заболевания, приводя пациента к полной потере способности к самостоятельным актив¬ным действиям, кахексии.
Тяжесть течения заболевания. Исследование большой группы пациентов с МПС IIIA, В и С показало, что течение заболевания при синдроме Санфилиппо III А наиболее тяжелое, с ранним началом, наиболее быст¬рым прогрессированием симптомов и короткой про¬должительностью жизни [25]. МПС IIIB характеризует¬ся большей вариабельностью клинических проявлений и степени прогрессирования заболевания по сравне¬нию с МПС IIIA, в том числе у сибсов. Пациенты с МПС IIIA теряют навыки речи и способность самостоятельно передвигаться раньше, чем пациенты с МПС NIC [22, 37]. Продолжительность жизни при МПС IIIA существен¬но снижена и в среднем составляет 15 лет (8,5—25,5 года) [37], тогда как при МПС IНО этот показатель выше — 34 года (25—48 лет) [22].
Лабораторные методы диагностики. Биохими¬ческая диагностика МПС, включая синдром Санфилип¬по, начинается с количественного анализа экскреции ГАГ в моче. В случае повышения уровней ГАГ прово¬дится качественный тест — электрофорез ГАГ для ус¬тановления типа аккумулирующегося метаболита. По¬вышенная экскреция только гепарансульфата указы¬вает на синдром Санфилиппо. Окончательный диагноз МПС III и классификация на подтипы (А, В, С, D) требу¬ет анализа активности ферментов, участвующих в об¬мене гепарансульфата, в биологических образцах (лей¬коциты крови, фибробласты кожи).
Молекулярно-генетические методы исследований позволяют установить генетический дефект: тип мута¬ции и гетерозиготное носительство мутантного аллеля у родственников.
Постановка пренатального диагноза возможна для всех подтипов синдрома Санфилиппо. Проводится ана¬лиз активности ферментов в биоптате ворсин хориона (БВХ) и культуре клеток амниотической жидкости [38]. Молекулярно-генетическими методами могут быть оп¬ределены мутации в БВХ [39].
Лечение. В настоящее время не существует пато¬генетического лечения МПС III. Пациенты получают симптоматическую терапию в соответствии с жалоба¬ми и выявленными нарушениями.
Расстройства поведения требуют помощи психонев¬рологов. Антипсихотические лекарственные средства являются наиболее эффективными, однако в литерату¬ре отмечают возможность временного ухудшения са¬мочувствия ребенка в начале курса терапии [40].
Медикаментозная тактика лечения расстройств сна включает прием мелатонина, эффективного в 75% слу¬чаев [36]. Успех лечения оценивается в течение 1 мес, пока не возникнут явные положительные эффекты. Если препарат не эффективен, могут быть назначены препа¬раты бензодиазепинового ряда [36], эффективность которых в лечении нарушений сна также индивидуаль¬на у каждого пациента. Своевременная терапия отитов и использование слуховых аппаратов помогают улучшить слух у боль¬ных. Для любых хирургических вмешательств, стома¬тологической помощи рекомендуется использовать об¬щую анестезию ввиду неадекватного и агрессивного поведения больных.
Данные литературы, касающиеся клинических про¬явлений, полиморфизма, возрастной динамики форми¬рования синдрома Санфилиппо, немногочисленны. Отсутствие таких данных в сочетании с высокой гете¬рогенностью, прослеживаемой у пациентов с МПС III в пределах 4 подтипов заболевания и у сибсов в одной семье, делает прогноз клинического течения заболе¬вания очень сложным и индивидуальным. Преоблада¬ющими в клиническом фенотипе пациентов с МПС III являются дегенеративные процессы в ЦНС и тяжелая неврологическая симптоматика. На этапах манифеста¬ции заболевания симтомокомплекс МПС III включает особенности поведения, расстройства сна, задержку психического и речевого развития. У пациентов стар¬шего возраста наблюдается нормальное физическое развитие и умственная отсталость разной степени тя¬жести.
С точки зрения эффективности медико-генетической помощи пациентам с МПС III и их семьям особую зна¬чимость имеет раннее уточнение диагноза. В этой свя¬зи важными научно-практическими задачами исследо¬вания МПС III являются:
•    анализ ранних симптомов, которыми манифести¬рует данный метаболический дефект;
•    поиск эффективных фенотипических маркеров для формирования групп риска пациентов, нуждающихся в проведении медико-генетического консультирования;
•    изучение полиморфизма проявлений заболевания и сроков возникновения патогномоничных симптомов;
•    разработка тактики адекватного симптоматическо¬го лечения.
Формирование групп риска по МПС III на основе комплекса диагностически значимых симптомов, ран¬нее уточнение клинического диагноза лабораторными методами и обоснованная тактика ведения пациентов позволят повысить качество жизни не только самих пациентов, но и их семей в целом.

(Автор: А.И. Кульпанович, И.В. Наумчик журнал «Здравоохранения» №3 2010 год.)