Цель исследования. Комплексный анализ полиморфизма клинических проявлений в группе белорусских пациентов с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI).
Материал и методы. 12 пациентов разного возраста с диагнозом МПС VI. подтвержденным биохимическими мето­дами лабораторной диагностики.
Результаты. Средний возраст обращения к врачу гене­тику составил 9.5 года, клинических проявлений заболевания — 4.5 года, ранних клинических симптомов — 1,5 года. При ана­лизе наиболее значимых фенотипических маркеров установ­лены основные закономерности клинических проявлений МПС VI: проведение обследования в возрасте до 3 лет позво­ляет заподозрить у ребенка МПС VI; в возрасте 3—7 лет на­блюдается основной клинический симптомокомплвкс, на ос­новании чего формируется группа высокого риска по МПС VI.
Заключение. Изучение клинического полиморфизма и но­вые подходы к ранней клинической диагностике МПС VI позво­лят планировать тактику ведения пациентов.
Ключевые слова: мукополисахаридоз VI типа, клиничес­кие проявления.

Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI, синдром Марото—Лами — наследственное за­болевание, вызванное снижением активности фермента лизосом арилсульфатазы В (ARSB; OMIM #611542), уча­ствующего в последовательном расщеплении гликоза- миногликана (ГАГ) дерматансульфата (ДС), что приводит к чрезмерному накоплению этого полисахарида и его фраг­ментов в лизосомах клеток тканей и органов больного.
Синдром характеризуется специфическим клиничес­ким фенотипом: сохранный интеллект, лицевые дисмор- фии, описываемые как грубые черты лица, поражение клапанного аппарата сердца, скелетные деформации. Клинические проявления МПС VI и динамика заболе­вания описаны в 1959 г., и в настоящий момент иссле­дования ведутся в направлении изучения корреляции «генотип—фенотип».
Актуальность исследования заболевания обуслов­лена трудностями ранней клинической диагностики, вы­раженной вариабельностью возраста и симптомов на­чала заболевания, степени тяжести проявления клини­ческого фенотипа.
Анализ клинической симптоматики при МПС VI в Бе­ларуси проводится впервые. Цель исследования: ком­плексная оценка клинического полиморфизма МПС VI у белорусских пациентов и поиск эффективных фено­типических маркеров для формирования групп высо­кого риска МПС VI.
Задачи исследования:
• проанализировать клинические проявления, воз­раст обращения и уточнения диагноза, выявить ран­ние симптомы у белорусских пациентов с МПС VI, от­носящихся к разным возрастным группам;
• обобщить результаты клинической диагностики данного наследственного заболевания в Беларуси и в зарубежных странах;
• провести анализ фенотипических маркеров для формирования групп высокого риска МПС VI.
Материал и методы
В данное исследование были включены 12 пациен­тов разного возраста с МПС VI. Диагноз установлен на основании клинической симптоматики и данных лабо­раторных анализов.
Лабораторная диагностика была проведена в кли­нико-диагностической генетической лаборатории РНПЦ «Мать и дитя» по стандартным методикам [3]. При био­химических анализах проб мочи и крови пациентов выявляли повышенную экскрецию ГАГ с мочой, сни­жение активности арилсульфатазы В в лейкоцитах кро­ви при нормальной активности других сульфатаз.
Обследование больных включало использование генеалогического, клинического и инструментальных методов. Исследование проводили на основании дан­ных медицинской документации, информации, получен­ной от родителей, и клинического обследования паци­ентов. Была разработана анкета, в которую включены общие данные о пациенте (16 пунктов), данные аку­шерского анамнеза (8 пунктов), а также о 111 клини­ческих симптомах и результатах инструментальных исследований (72 признака).
Анализ клинического фенотипа больных включал оценку лицевых дисморфий, антропометрических дан­ных (с помощью центильных шкал Стюарта) и состоя­ния органов и систем организма. Проводили рент­генографию костей таза и тазобедренных суставов, нижних конечностей и кистей, магнитно-резонансную томографию (МРТ) черепа, шейного отдела позвоноч­ника. Использовали функциональные методы исследо­вания — эхо-кардиографию (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и по­чек. аудиометрию, спирометрию и пневмотахометрию. Распределение детей по группам велось согласно наи­более часто используемой в педиатрии классификации периодов детства, разработанной Н. П. Гундобиным.
езультаты и обсуждение
Репрезентативность группы исследования.
Анализ литературы показал, что данные по вопросу исследования немногочисленны. Группы пациентов в опубликованных работах составляют от 9 до 28 чело­век, причем наиболее представительными из них яв­ляются объединенные межнациональные группы (табл. 1) [5—9]. Группа белорусских пациентов являет­ся репрезентативной по числу наблюдений, по возрас­ту включенных в анализ пациентов, в ней представле­ны лица обоих полов.
Распределение пациентов с МПС VI по полу. Среди 12 пациентов исследуемой группы было 8 (66,7%) лиц женского и 4 (33,3%) мужского пола, в со­отношении полое достоверных различий не найдено (х2=0,75; Р>0,05), что совпадает с данными литерату­ры [10].
Возрастная структура. В анализируемую груп­пу вошли 2 ребенка в возрасте до 3 лет, 1 — 5 лет, 5 — от 7 до 11 лет, 2 — от 11 до 18 лет, старше 18 лет — 2 пациента.
Анализ родословных позволил установить, что в 10 семьях МПС VI диагностирован у 1 ребенка в семье, в 1 семье заболевание установлено у 2 дизиготных сес­тер-близнецов. Во всех 11 семьях родители были здо­ровы и не являлись кровными родственниками. В 7 из 12 случаев беременность осложнялась угрозой преры­вания. Все дети родились в срок через естественные родовые пути.
Анализ спектра клинических проявлений МПС VI был проведен для всех 12 пациентов. Оценка сред­него возраста, в котором возникли ранние симптомы и сформировался симптомокомплекс, проведена у 10 пациентов.
Возраст при обращении. Возраст больных при обращении к врачу-генетику варьировал от 2 до 22 лет (квантиль 5%). В возрасте до 3 лет обследовано 2 (17%) детей, 3—7 лет — 1 (8%), 7—11 лет — 5 (42%), 11—18 лет — 2 (17%), старше 18 лет — 2 (17%). Медиана со­ставила 9,5 года.
Причина обращения. Причинами первичного об­ращения пациентов к врачу-генетику являлись низко- рослость (5), порок сердца (3), тугоподвижность суставов (2), нарушение походки (1), диспропорциональное телосложение (1). Таким образом, причиной обраще­ния 75% пациентов являлось поражение костной сис­темы.
Возраст, в котором сформировался симпто­мокомплекс МПС VI. Характерный фенотип наблюдал­ся у пациентов в возрасте 1,7—10,2 года (квантиль 5%), в среднем — 4,5 года. Так, у пациентов с МПС VI ти­пичные проявления болезни отмечались уже в возрас­те до 3 лет в 40% случаев, к 3—7 годам клинически узнаваемый фенотип наблюдался также у 40% боль­ных, фенотипические черты МПС VI отмечены у 10% детей младшего и у 10% старшего школьного возрас­та.
Следовательно, средний возраст формирования клинического фенотипа МПС VI (4,5 года) значительно опережал сроки постановки диагноза (9,5 года). При обращении среди всех возрастных групп пациентов превалировали дети старшего школьного возраста, дети дошкольного возраста были немногочисленны и в сумме составили 25%. При этом форми­рование симптомокомплекса МПС VI наблюдалось именно в группе детей до 7 лет, которые в сумме со­ставляют 80%.
Анализ основных клинических симптомов. Антропометрические показатели являются важными в диагностике МПС VI. По литературным данным, для пациентов с этим заболеванием характерна прогрес­сирующая с возрастом задержка роста [11]. В иссле­дуемой группе у лиц женского пола отмечалась за­держка роста до значений ниже 3-го центиля к 9 го­дам, у лиц мужского пола — к 12 годам.
При этом  значения окружности головы пациентов оставались нормальными для соответствующего возраста и на­ходились в пределах 97-го центиля. Несоответствие размеров окружности головы и физического развития можно клинически расценить как относительную мак­роцефалию.
Лицевые дисморфии. Типичные лицевые дисмор- фии выявлены у всех детей. Диагностически значимыми симптомами являлись: грубые черты лица, увеличенные лобные бугры, запавшая, широкая пере­носица, широкая спинка носа, утолщенные губы. Так­же у пациентов отмечались жесткие густые волосы (7/12), гирсутизм/гипертрихоз (4/12).
Костная система. Нарушения опорно-двигатель- ного аппарата являются патогномоничным симптомом МПС VI. В исследуемой группе вовлечение костной системы наблюдалось у 100% больных (табл. 3). Все пациенты предъявляли жалобы на нарушение поход­ки, боли в позвоночнике и суставах конечностей. Диаг­ностически значимыми симптомами являлись: низкий рост, короткая шея, относительная макроцефалия, де­формации грудной клетки (узкая, колоколообразная, бочкообразная, килевидная), лордоз поясничного от­дела позвоночника, «когтистая» кисть, тугоподвижность и контрактуры суставов конечностей, дисплазия голо­вок бедренных костей.
По данным рентгенографии у пациентов отмечены гипоплазия, уплощение, деформации вертлужной впа­дины, уплощенные крылья подвздошных костей, арт­роз подвздошно-крестцового сочленения, подвывих и вывих тазобедренных суставов. Конусообразная де­формация метакарпальных костей, укорочение и утол­щение средних и проксимальных фаланг пальцев кис­ти, гипоплазия дистальных, клинодактилия II—IV паль­цев кистей отмечена у 2 пациентов. По данным МРТ черепа и шейного отдела позвоночника выявлена де­формация тел позвонков, платиспондилия.
Дыхательная система. Вследствие накопления ДС в голосовых связках, надгортаннике, тканях верх­них и нижних дыхательных путей и деформации груд­ной клетки у пациентов наблюдается нарушение ды­хания и увеличивается риск респираторных инфекций. В исследуемой группе у всех пациентов с детского возраста наблюдались частые ОРВИ, отмечена гипер­трофия небных миндалин. Спирометрия и пневмота- хометрия проведены 3 пациентам, у 1 отмечалось на­рушение объема, глубины дыхания по рестриктивному типу.
Внутренние органы. Поражение внутренних ор­ганов связано с отложением в них избыточного коли­чества ДС. Так, гепатомегалия зарегистрирована у 7 пациентов, спленомегалия — у 4. Пупочные, паховые грыжи наблюдались у 3 пациентов
Состояние центральной нервной системы. По данным литературы, для МПС VI не типично сниже­ние интеллекта. В исследуемой группе у 10 из 12 больных нарушений умственного развития отмечено не было, легкое снижение интеллекта наблюдалось у 2 человек. При исследовании черепа и шейного отде­ла позвоночника методом МРТ выявлялись кранио- стеноз, корково-подкорковая атрофия головного моз­га, расширение ликворных пространств у 2 обследо­ванных.
Патология слуха у пациентов с МПС VI обычно носит кондуктивный характер. В исследуемой группе больных нарушений слуха не обнаружено.
Патология органа зрения при МПС VI была вы­явлена у 10 человек. У всех пациентов отмечалось чувство сухости роговицы и частые конъюнктивиты. Гиперметропия и астигматизм выявлены у 10 человек (у 5 — высокой степени, у 5 — легкой). Кроме того, у 4 пациентов отмечено двустороннее помутнение рого­вицы, у 3 — косоглазие.
Возраст, в котором обнаружены ранние клини­ческие признаки. Анализ важнейших фенотипических маркеров МПС VI в группе белорусских пациентов по­зволил выявить ранние клинические признаки и возраст, в котором они появились у пациентов исследуемой груп­пы. Этот возраст варьировал от 0,7 года до 5 лет (кван­тиль 5%): в возрасте до 3 лет симптомы МПС VI отмеча­лись у 7 из 10 (70%) пациентов, 3—7 пет — у 3 (30%). Медиана составила 1,5 года (рис. 3).
Таким образом, у большинства белорусских паци­ентов симтомокомплекс МПС VI был сформирован за­долго до обращения к врачу-генетику, и клинические проявления заболевания наблюдались к 7 годам. Эти данные указывают на очевидные возможности поста­новки раннего клинического диагноза и на направле­ние поиска путей совершенствования диагностики и ме­дицинского сопровождения детей с МПС VI.
Для определения характерных черт фенотипа МПС VI у детей в возрасте до 3 лет и 3—7 лет были проана­лизированы данные о 7 пациентах исследуемой груп­пы (табл. 2, 3). Проведенное исследование позволило сформировать понятие клинического фенотипа МПС VI у детей в возрасте до 3 лет и 3—7 лет.
Для пациентов с МПС VI в возрасте до 3 лет ха­рактерны сохранный интеллект, мягкость клинических проявлений и наряду с этим мультисистемное пораже­ние с вовлечением в патологический процесс костной, сердечно-сосудистой системы, внутренних органов, зре­ния. В этом возрасте физическое и моторное развитие всех 7 обследованных лиц не было нарушено. Однако начинают формироваться лицевые дисморфии: грубые черты лица, запавшая переносица, широкая спинка носа. Уже в этом возрасте пациенты страдают часты­ми ОРВИ, конъюнктивитами, хроническими ринитами. В возрасте до 3 лет в патологический процесс вовле­кается костная система: деформируется грудная клет­ка, начинается формирование кифосколиоза, отмеча­ется дисплазия тазобедренных суставов. Важными диагностическими признаками являются ограничение активных и пассивных движений в суставах верхней конечности и характерная «когтистая» кисть. Нередко выявляются пупочные/паховые грыжи, гепато- и спле­номегалия. Патология органа зрения включает сниже­ние остроты, гиперметропию, сложный астигматизм различной степени тяжести, помутнение роговицы глаз, возможно развитие косоглазия. Диагностически значи­мы данные аускультации сердца: у детей из группы риска МПС VI систолический шум свидетельствует о поражении клапанов сердца, в связи с чем необходи­мо проведение ЭхоКГ и диспансерное наблюдение кардиолога.
Для пациентов с МПС VI в возрасте 3—7 лет ха­рактерно формирование специфического клинического фенотипа МПС VI, прогрессирующее ухудшение имею­щихся симптомов на фоне нормального интеллектуаль­ного развития ребенка. Лицевые дисморфии у большин­ства пациентов к этому периоду включают весь спектр характерных признаков: грубые черты лица, увеличе­ние лобных бугров, запавшую широкую переносицу,
короткий нос с открытыми кпереди ноздрями, широкую спинку носа, утолщенные губы, густые длинные брови. Наблюдается низкий рост, короткая шея, макроцефалия. Тугоподвижность верхних конечностей прогрессирует в контрактуры, в патологический процесс вовлекаются суставы нижних конечностей. В этом активном детском возрасте основными являются жалобы на боли в конеч­ностях. усталость при ходьбе, нарушение походки. Важ­ными клиническими симптомами, при которых требует­ся специализированная педиатрическая помощь, оста­ются прогрессирующее снижение зрения, нарушение дыхания, ухудшение состояния сердца.
Выводы
Учитывая прогрессирующий характер и полимор­физм симптомов МПС VI особое значение имеет ранняя клиническая диагностика данного заболевания, для которой необходимо проведение сравнительного анализа наиболее значимых фенотипических марке­ров в разном возрасте, чтобы сформировать группы риска.
Показано, что закономерности проявления исследуе­мого заболевания позволяют заподозрить МПС VI у пебенка в возрасте до 3 лет. Позже, в возрасте 3—7 лет. у большинства больных формируется основной клинический симптомокомплекс. Пациентов из групп -иска МПС VI следует направлять на консультацию к врачу-генетику для уточнения клинического диагноза проведения лабораторной диагностики. Семьи, в ко- тсрых у ребенка уточнен диагноз МПС VI, являются -руппой риска повторного рождения больных детей. В таких семьях проводится медико-генетическое консуль- -црование для планирования целенаправленной пре- чатальной диагностики.

(Автор: А.И.Кульпанович, И.В. Наумчик журнал «Здравоохранение» №6 2010 года.)