Цель исследования. Комплексный анализ полиморфизма клинических проявлений в группе белорусских пациентов с мукополисахаридозом III типа (МПС III).
Материал и методы. 20 пациентов разного возраста с диагнозом МПС III, подтвержденным биохимическими лабора­торными методами.
Результаты. Средний возраст, в котором ребенка ос­мотрел врач-генетик, составил 5,6 года, клинические прояв­ления заболевания отмечены в возрасте 2,5 года, ранние кли­нические симптомы — 1,5 года. При анализе наиболее значи­мых фенотипических маркеров установлены основные зако­номерности клинических проявлений МПС III: в возрасте до 3 лет формируются ранние клинические проявления и основ­ной клинический симптомокомплекс синдрома Санфилиппо, что позволяет заподозрить у ребенка МПС III; на основании совокупности клинических маркеров МПС III целесообразно фор­мировать группы высокого риска синдрома Санфилиппо среди детей до 3 лет.
Заключение. Изучение клинического полиморфизма и но­вые подходы к ранней клинической диагностике МПС III позво­лят планировать тактику ведения пациентов.
Ключевые слова: мукопописахаридоз III типа, синдром Санфилиппо, клинические проявления.

Мукополисахаридоз III типа (МПС III, синдром Сан­филиппо) — наследственное заболевание, вызванное снижением активности 4 ферментов, участвующих в последовательном расщеплении гепарансульфата (ГС) и приводящее к его чрезмерному накоплению в лизо- сомах клеток и экскреции этого полисахарида или его фрагментов с жидкостями организма больного.
Клинические проявления МПС III описаны в 1963 г. американским врачом С. Санфилиппо и его коллегами. В настоящее время исследования, направленные на совершенствование диагностики заболевания и ме­дико-генетического консультирования семей, связаны с дальнейшим изучением клинических закономерно­стей формирования патологических проявлений у па­циента и установлением корреляции «генотип—фенотип».
Актуальность данного исследования обусловлена трудностями ранней клинической диагностики синдро­ма Санфилиппо. Указанные сложности связаны с не­сколькими факторами. С одной стороны, синдром ге­нетически гетерогенен и представлен четырьмя клини­ческими подтипами, обусловленными соответствующи­ми генетическими дефектами. Во-вторых, в пределах каждого из подтипов отмечается высокая вариабель­ность клинических проявлений. И наконец, высока межиндивидуальная гетерогенность проявлений, например, у сибсов а одной семье.
Анализ клинической симптоматики при МПС III в Бе­ларуси проводится впервые. Цель исследования: ком­плексная оценка клинического полиморфизма синдро­ма Санфилиппо у белорусских пациентов и поиск эф­фективных ранних клинических маркеров для форми­рования групп риска выявления МПС III.
Материал и методы
В данное исследование было включено 20 белорусских пациентов разного возраста с МПС Ш. Диагноз установлен на основании клинической симптоматики и данных лабораторных анализов.
Лабораторная диагностика была проведена в кли­нико-диагностической генетической лаборатории РНПЦ «Мать и дитя» по стандартным методикам [5]. При био­химических анализах проб мочи и крови выявляли по­вышенную экскрецию гликозаминогликанов с мочой, снижение активности одного из четырех ферментов— гепаран N-сульфатазы, ацетил-СоА:а-глюкозаминид-1^- ацетилтрансферазы, N-a-ацетилглюкозаминидазы, N-ацетилглюкозамин-б-сульфатазы — в лейкоцитах или плазме крови при нормальной активности других ферментов, участвующих в обмене ГС.
В данной работе использованы генеалогический, клинический и статистический методы. Исследование проводили на основании данных медицинской доку­ментации, информации, полученной от родителей пробандов, и клинического обследования пациентов. Была разработана анкета, в которую включены общие све­дения о пациенте (16 пунктов), акушерского анамнеза (8 пунктов), а также о 111 клинических симптомах.
Анализ клинического фенотипа больных включал оценку лицевых дисморфий, антропометрических дан­ных (с помощью центильных шкал Стюарта) и состоя­ния органов и систем организма [6]. Распределение детей по группам проведено согласно общепринятой классификации периодов детства.

Результаты и обсуждение
Группу исследования составили 15 лиц женского и 5 мужского пола.
Возрастная структура группы. Четверо детей были в возрасте до 3 лет, 10 — от 3 до 7 лет, 4 — от 7 до 11 лет и 2 пациента — в возрасте от 11 до 18 лет.
Анализ формальных генетических характеристик. Ввиду того, что синдром Санфилиппо наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу, родители явля­ются гетерозиготными носителями патологического гена. Это обусловливает высокий риск (25%) повтор­ного рождения больного ребенка в семье. Была про­анализирована генеалогия в пораженных семьях. Ус­тановлено, что в 14 из 17 семей МПС III диагностиро­ван у одного ребенка. В 3 семьях наблюдались повтор­ные случаи заболевания и диагноз подтвержден у обо­их сибсов.
Ввиду значительной клинической гетерогенности МПС III возможны случаи, когда диагноз устанавлива­ется сначала у одного ребенка, а позже при активном обследовании семьи уточняют диагноз у других сиб- сов, иногда имеющих более «сглаженные» стенотипи­ческие проявления. Так, в одной из трех обследован­ных семей, в которых установлены повторные случаи заболевания детей МПС III, диагноз был поставлен сна­чала младшему ребенку, а затем старшему. Во второй семье диагноз установлен сначала у старшего, потом у младшего ребенка. И наконец, в третьей семье у обо­их сибсов диагноз уточнен одновременно.
В 15 из 17 семей родители были здоровы и не явля­лись кровными родственниками, в двух случаях роди­тели были кровными родственниками 3-й степени род­ства. В семьях пациентов с МПС III возраст матерей на момент рождения больного ребенка варьировал от 20 до 35 лет (25,6±1,1 года) и достоверно не отличался от среднепопуляционного (25,1 ±0,1 года; х2=3,58; Р>0,05). Возраст отцов на момент рождения больного ребенка варьировал от 21—33 лет (26,5±1,0 года) и оказался ниже популяционного (27,2±0,1 года; %г=5,7 Р<0,05). В 11 (55%) из 20 случаев беременность осложнялась угрозой прерывания. Из 20 детей 16 (80%) родились в срок через естественные родовые пути, 4 (20%) роди­лись недоношенными путем кесарева сечения. Пато­логия раннего неонатального периода наблюдалась у 4 (20%).
Возраст при обращении. Этот показатель отра­жает объективные особенности формирования отдель­ных черт патологического фенотипа у пациентов и по­зволяет проанализировать возможности ранней диаг­ностики заболевания.
Возраст больных при обращении к врачу-генетику варьировал от 1,6 до 14,2 года. В возрасте до 3 лет обследованы 4 (20%) ребенка, 3—7 лет — 9 (45%) из 20, 7—11 лет — 5 (25%), 11—18 лет — 2 (10%) из 20. Средний возраст (медиана) составил 5,6 года.
Среди причин первичного обращения пациентов к врачу-генетику преобладала неврологическая симптоматика. Задержка речевого развития, задерж­ка психомоторного развития и их сочетание наблюда­лись у 16 (80%) детей. Двое (10%) детей были направ­лены на консультацию к генетику по поводу двусто­ронней нейросенсорной тугоухости, один — по поводу гепатомегапии и один — по поводу деформации суста­вов конечностей.
Возраст, в котором формируется симптомо- комплекс МПС III. Первостепенная задача совершен­ствования клинической диагностики заболевания — это выделение тех надежно верифицируемых фенотипичес- ких признаков, которые манифестируют в наиболее раннем возрасте у значительной части больных. Ана­лиз показал, что у обследованных пациентов характер­ный фенотип наблюдался в возрасте от 1 до 4 лет, сред­ний возраст (медиана) составил 2,5 года. Установлено, что у детей с МПС III типичные проявления болезни от­мечались уже в возрасте до 3 лет в 95% случаев (19/ 20). Только у одного (5%) больного клинически узнава­емый фенотип сформировался к 3—7 годам (рис. 3).
Возраст, в котором появляются ранние кли­нические признаки. Возраст, в котором манифести­ровал синдром Санфилиппо, варьировал от 0,2 года до 4 лет: до 3 лет симптомы МПС III отмечались у 19 (95%), 3—7 лет — у 1 (5%). Медиана составила 1,5 года.

нализ основных клинических симптомов. Из­вестно, что соматические нарушения при МПС III зна­чительно мягче по сравнению с таковыми при других типах МПС. Характерным является избыточное накоп­ление ГС в нейронах, что приводит к поражению глав­ным образом центральной нервной системы пациентов и манифестирует расстройствами поведения, наруше­ниями сна, задержкой развития [8].
Расстройства поведения. Прогрессирующие расстройства поведения — патогномоничный признак у пациентов с синдромом Санфилиппо — включают в себя гиперактивность, гипервозбудимость, неуправляе­мость, состояние патологического страха, эмоциональ­ную лабильность и иногда агрессивное поведение с внезапными вспышками раздражительности или гнева [8]. В исследуемой группе расстройства поведения наблюдались у всех (100%) пациентов (табл.). Боль­шинство детей с МПС III были расторможены, неуправ­ляемы, гипервозбудимы, плохо взаимодействовали с сибсами и другими детьми. Родители отмечали слож­ности в осуществлении контроля за поведением ребен­ка, а также трудности ухода за ним из-за вспышек аг­рессии.
Некоторые важнейшие клинические симптомы не­обходимо целенаправленно уточнять в ходе консуль­тативного приема при беседе с родителями. Для МПС III такими симптомами являются расстройства сна.
Нарушения сна включают следующие критерии: сложность засыпания (беспокойство перед сном), час­тое пробуждение во время сна, сокращение длитель­ности ночного сна (менее 2 ч), сомнамбулизм с при­ступами агрессии, раннее утреннее пробуждение, днев­ную сонливость [8]. В исследуемой группе белорус­ских пациентов нарушения сна отмечены у 4 (20%) пациентов в дошкольном возрасте.
Задержка развития наблюдалась у всех (100%) детей. В исследуемой группе на первом году жизни у 5 (25%) пациентов отмечена задержка моторного развития. С возрастом у 9 (45%) происходила утра­та приобретенных за первые годы жизни навыков и у 18 (90%) детей постепенно становилась очевид­ной задержка психического развития и умственная отсталость.
Для больных с МПС III также характерна выражен­ная задержка развития речи. У 14 (70%) отмечалась задержка развития речи: дизартрия с бедной артику­ляцией, ограниченный запас слов. Утрата речи наблю­далась у 11 (55%) пациентов.
Черепно-лицевые дисморфии. По данным лите­ратуры, диагностика МПС III, основанная на анализе фенотипа и, в частности, лицевых дисморфий, часто затруднена в связи с мягким проявлением или отсут­ствием характерных фенотипических черт. Напро­тив, в группе белорусских пациентов у 15 (75%) детей наблюдались специфические для МПС грубые черты лица. Этот симптомокомплекс включает совокупность отдельных аномалий и стигм, а именно: увеличенные лобные бугры, низкий рост волос на лбу, густые брови, синофриз, запавшая широкая переносица, экзофтальм, гипертелоризм, широкая спинка носа, короткий нос с открытыми кпереди ноздрями, утолщенные губы, мак- ростомия, макроглоссия (см. табл.).
Кроме этого, у пациентов отмечались такие диагно­стически значимые признаки, как жесткие густые воло­сы — у 13 (65%) детей, гирсутизм/гипертрихоз — у 11 (55%), сухая плотная кожа — у 6 (30%).
Патология костной системы. При МПС III опор­но-двигательный аппарат страдает менее выраженно, чем при других типах МПС. По литературным данным, для пациентов с данным заболеванием не характерна задержка роста. В исследуемой группе пациентов линейный рост соответствовал возрасту у 11 (55%) детей. Показатели роста находились в пределах 3—25 центилей, что фенотипически отмечалось как низкий рост у 7 (35%) пациентов. Выраженная задержка (рост не превышал 3 центиля показателей возрастной нор­мы) наблюдалась у 5 (25%) детей. Показатели веса па­циентов у всех 20 детей находились в пределах возра­стных норм.
Значения окружности головы у 7 (35%) пациентов превышали 97 центилей показателей возрастной нор­мы, что расценивалось как макроцефалия. У 9 (45%) детей значения окружности головы находились в пре­делах 90—97 центиля для соответствующего возрас­та, что клинически рассматривалось как относитель­ная макроцефалия. У 4 (20%) детей размеры головы были в пределах возрастных норм.
В группе белорусских пациентов также наблюдались характерные для МПС аномалии скелета: короткая шея — у 12 (60%) детей, деформации грудной клетки — у 11 (55%), в том числе бочкообразная форма грудной клетки у 7 детей, воронкообразная — у 2, колоколообразная — у 1 и килевидная — у 1.
У 9 (45%) пациентов наблюдалась тугоподвижность крупных суставов конечностей, в частности лучезапя- стных и локтевых, а также голеностопных и коленных. Формирование контрактур зарегистрировано у 2 обсле­дованных детей.
Внутренние органы. Накопление в жидкостях и тканях организма избыточного количества ГС при­водит к постепенному разрушению структуры и на­рушению функций внутренних органов. Так, в ис­следуемой группе гепатомегалия была зарегистри­рована у 9 (45%) детей, спленомегалия — у 7 (35%) пациентов.
У пациентов с МПС III часто формируются пупоч­ные и паховые грыжи, которые могут рецидивировать после хирургической коррекции. В исследуемой груп­пе пупочные грыжи наблюдались у 10 детей, паховые грыжи отмечались у 3 пациентов (все трое — мужско­го пола).

Патология органа зрения и слуха. Определение остроты зрения и проведение аудиометрических тес¬тов, рентгенографии или ультразвуковых исследова¬ний у пациентов с МПС III затруднены ввиду расстройств поведения и умственной отсталости. Иссле­дование слуха было проведено у 5 (25%) детей, уста­новлена двусторонняя нейросенсорная тугоухость различной степени тяжести, что характерно для МПС III. У13 (65%) детей отмечались частые острые респи­раторные инфекции и отиты, у 10 (50%) пациентов была проведена аденотонзиллотомия. Нарушение зрения (дальнозоркость) обнаружено у 2 больных.
Для МПС III не характерна патология сердечно-со­судистой системы. У некоторых пациентов может на­блюдаться сочетанное поражение митрального клапа­на (стеноз и недостаточность) [11]. У 10 (50%) детей при аускультации сердца выслушивался систоличес­кий шум, однако проведение эхокардиографии для уточнения природы патологии было затруднено в свя­зи с особенностями поведения детей.
Таким образом, проведенное исследование клини­ческих проявлений синдрома Санфилиппо в репрезен­тативной группе белорусских пациентов с МПС III по­зволило выявить диагностические симптомы и дина­мику формирования клинического фенотипа МПС III.
Клинический фенотип МПС III. Патология нерв­ной системы является патогномоничным симптомом синдрома Санфилиппо и манифестирует в возрасте ребенка до 3 лет. Симптомокомплекс неврологичес­ких нарушений при МПС III включает триаду синдро­мов: расстройства поведения, нарушения сна и за­держка развития. Основными симптомами МПС III, которые родители отмечают в первые три года жизни ребенка, являются задержка моторного и психоре­чевого развития. В дошкольном возрасте наблюда­ется дальнейшее прогрессирование неврологических нарушений. Приобретенные навыки и речь постепен­но ухудшаются до полной утраты у пациентов вер­бальных функций и навыков самообслуживания, ста­новится очевидной умственная отсталость. Расстрой­ства поведения и нарушения сна в дошкольном и младшем школьном возрасте осложняют уход за детьми с МПС III в семье и являются основными жа­лобами родителей.
При МПС III часто наблюдаются лицевые дисмор- фии, густые жесткие волосы, гипертрихоз.
Соматическая патология не играет главенствую­щей роли в симптомокомплексе МПС III. Однако уже на первом году жизни обнаруживаются пупочные и/или паховые грыжи, которые необходимо коррек­тировать хирургически. При обследовании брюшной полости у ребенка нередко выявляют гепато- и/или спленомегалию. У пациентов с МПС III может наблю­даться макроцефалия, короткая шея, деформации грудной клетки, тугоподвижность суставов конечно­стей. При проведении диагностических мероприятий необходимо учитывать, что такие важные проявле­ния, как снижение остроты зрения и слуха, патоло­гию сердечно-сосудистой системы сложно выявлять у детей с синдромом Санфилиппо из-за ограничен­ной возможности контролировать ребенка при обсле­довании в силу его умственной отсталости и рас­стройств поведения.
Сравнительный анализ наиболее значимых симпто­мов МПС Ill y белорусских пациентов позволил выде­лить критерии клинического фенотипа синдрома Сан­филиппо и обсудить возможность его ранней клиничес­кой диагностики.
Учитывая высокую степень полиморфизма и про­грессирующий характер течения этого наследственно­го заболевания установлены эффективные диагности­ческие симптомы, коррелирующие с возрастом боль­ного. Показано, что манифестация и формирование фенотипа синдрома Санфилиппо наблюдаются у паци­ентов в возрасте до 3 лет. В клиническом фенотипе МПС III преобладает неврологическая симптоматика. Кроме того, для диагностики синдрома Санфилиппо важно наличие лицевых дисморфий, а также деформаций ске­лета, тугоподвижности суставов конечностей и патоло­гии внутренних органов.
На основании совокупности вышеизложенных кли­нических маркеров МПС III следует формировать груп­пы высокого риска выявления синдрома Санфилиппо у детей до 3 лет. Дети этого возраста подлежат дис­пансеризации в организациях здравоохранения, ока­зывающих амбулаторно-поликлиническую помощь, и организуются в детские дошкольные учреждения. При выявлении в результате многопрофильных медицинских осмотров клинических симптомов, характерных для МПС III, участковым педиатрам, а также врачам дру­гих специальностей (невролог, ортопед) следует направ­лять пациентов из групп риска выявления синдрома Сан­филиппо на консультацию к врачу-генетику для уточ­нения клинического диагноза и проведения лаборатор­ной диагностики.
Семьи с уточненным диагнозом МПС III у ребенка являются группой риска повторного рождения больных детей. Медико-генетическое консультирование является наиболее распространенным видом профилактики на­следственных болезней. Его суть заключается в опре­делении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией, объяснении вероятности неблагоприятно­го исхода беременности, помощи семье в принятии решения о деторождении и разработке тактики прена- тальной диагностики и профилактики заболевания. Ос­новным методом профилактики как наследственных болезней обмена веществ в целом, так и МПС III в част­ности является проведение целенаправленной прена- тальной диагностики, которая включает комплекс ин- вазивных и биохимических лабораторных методов об­следования плода и возможна только после подтверж­дения диагноза синдрома Санфилиппо хотя бы у одно­го ребенка в семье.
Научно обоснованная стратегия раннего выявления и ведения пациентов с синдромом Санфилиппо позво­лит повысить качество жизни не только самих пациен­тов, но и их семей.

(Автор: А.И. Кульпанович, В.Д. Кулак, Т.В. Зубова, И.В. Наумчик журнал «Здравоохранение» №9 2010 года. )