Мукополисахаридоэ II типа (МПС II, синдром Хантвра) — Х-сцепленно рецессивно наследуемое заболевание, вызван ное снижением активности лизосомного фермента идуро- нат-2-сульфатазы и приводящее к прогрессирующему на коплению в клетках больного гликозаминогликанов дерма- тан- и гепарансульфата. В статье представлен анализ све дений о классификации, клинических проявлениях, методах диагностики, возможностях лечения и профилактики синд рома Хантера.

Ключевые слова: мукополисахаридоэ II типа, синдром Хантера, клинические проявления.

Мукополисахаридозы (МПС) являются самой рас пространенной группой в структуре наследственных лизосомных болезней накопления [1]. Среди МПС выделяют б типов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфического фермента, участвующе го в последовательном расщеплении определенного гликозаминогликана (ГАГ) (табл.).

Мукополисахаридоэ II типа (МПС II, синдром Хан тера) — наследственное заболевание обмена ГАГ, вызванное генетическим дефектом фермента идуро- нат-2-сульфатазы, участвующего в последовательном расщеплении ГАГ гепарансульфата (ГС) и дерматан- сульфата (ДС) [2].

Заболевание впервые описано в 1917 г. канадским терапевтом Ч. Хантером, который проанализировал и описал клиническую картину заболевания у двух бра тьев 8 и 10 лет с грубыми чертами лица, умственной отсталостью и характерными данными рентгенограмм суставов конечностей [3].

Частота встречаемости и характер наследо вания. Частота встречаемости МПС II составляет 1:170 ООО новорожденных мальчиков [4].

Синдром Хантера — единственный МПС, который наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Болеют преимущественно лица мужского пола, мать больного в большинстве случаев является гетерози готной носительницей патологического гена. Все сест ры больного с вероятностью 50% могут быть также носительницами патологического аллеля. Риск повтор ного рождения мальчика с синдромом Хантера в се мье высокий и составляет 50%.

Снижение активности идуронат-2-сульфатазы и выраженные клинические проявления МПС II установ лены и у женщин. Известно, что фенотипические про явления Х-сцепленных рецессивных заболеваний у лиц женского пола могут быть связаны, во-первых, со структурными аномалиями хромосомы X в крити ческой области, во-вторых, если пациентка является гомозиготой по мутантному аллелю, и, в-третьих, вследствие инактивации «нормальной» Х-хромосомы вскоре после имплантации бластоцисты. При анализе генотипа у девочек с клинической картиной МПС II выявлено, что основной причиной проявления у них данного заболевания является преимущественная инактивация посредством метилирования генов Х-хромосомы, несущей здоровый аллель, в резуль тате чего наблюдается действие второго аллеля пато логического [5].

Патофизиология. Клетки в тканях находятся в контакте с большим количеством внеклеточных мак

ромолекул, объединенных в понятие межклеточного матрикса. ГАГ, в том числе ГС и ДС, ковалентно со единены с белками и находятся в составе структур ных компонентов межклеточного матрикса протеогли- канов (ПГ). Отрицательно заряженная система ПГ вовлечена в процессы регуляции клеточного роста, межклеточных взаимодействий, инфицирования, свер тываемости и метаболизма липидов благодаря спо собности связывать различные белки, такие как про- теазы, факторы роста и хемокины [6].

Фермент идуронат-2-сульфатаза (iduronate-2- sulphatase, IDS)—лизосомная экзосульфатаза, конт ролирующая строго специфическое отщепление суль фатной группы от терминального остатка 2-сульфат-1_- идуроновой кислоты в молекуле ГС и ДС (рис.).

Генетически обусловленный дефект фермента иду- ронат-2-сульфатазы приводит к нарушению деграда ции ГС и ДС внутри лизосом клеток, в результате чего происходит избыточное накопление фрагментов ГАГ, нарушение прохождения процессов, указанных выше, и развитию заболевания.

Молекулярно-генетические аспекты заболе вания. Ген IDS, кодирующий идуронат-2-сульфата- зу, локализован в хромосоме X в сегменте q28. Сцеп ление заболевания с ДНК-маркерами этого хромосом ного региона впервые обнаружили S. Н. Roberts и соавт. в 1987 г. [7]. В 1990 г. P. J. Wilson и соавт. опи сали аминокислотную последовательность идуронат- 2-сульфатазы и определили, что белок IDS состоит из 550 аминокислотных остатков [8]. В 1993 г. R. Н. Flomen и соавт. идентифицировали и описали структуру гена IDS, который состоит из 9 экзонов и 8 интронов и имеет протяженность 24 kb [9].

В литературе описано около 370 различных мутаций IDS, около 80% из них составляют точечные мутации [10,11]. Анализ мутационных спектров показал опреде ленную специфичность расположения точечных мута ций по длине гена. Наиболее часто нукпеотидные заме ны затрагивают области CpG-участков в экэонах IDS [12]. Нонсенс-мутации Y234X, L279X, Q465X, мисоенс-мута- ции S333L и D334G, делеции 383delAT, 1148delC и ин- серции 1063insA, 1269insC рассматриваются как при водящие к тяжелой форме синдрома Хантера, посколь ку соответственно блокируют синтез идуронат-2-суль- фатазы, ведут к образованию бессмысленного продук та и утрате функции белка [13]. Мутации R95T, R468W рассматриваются как приводящие к умеренному сни жению активности идуронат-2-сульфатазы и к мягкому течению МПС II [14]. Приблизительно 20% мутаций в гене IDS составляют структурные аберрации [11]. То тальная делеция гена или делеции его отдельных экзо нов связаны с тяжелым течением МПС II [15].

В 1995 г. М. L. Bondeson и соавт. описали псевдо- ген идуронат-2-сульфатазы — IDS-2, который локали зован на 20 kb дистальнее к теломере от активного гена IDS и включает гомологичные копии 2-го и 3-го эк зонов и 2-го, 3-го, 7-го интронов IDS [16—18]. Рекомби нации между участками гена IDS и соседнего псевдо гена IDS-2 приводят к дупликациям участков псевдоге на, утрате экзонов IDS и тяжелой форме МПС II [19].

Классификация и тяжесть течения заболева ния. Клинический фенотип МПС II гетерогенен по степени тяжести клинических симптомов, возрасту ран них клинических проявлений, скорости прогрессиро- вания заболевания и продолжительности жизни. Чет ких критериев классификации фенотипов МПС II не существует, поэтому рекомендуется по степени тя жести заболевания выделять 2 клинические формы —тяжелую и среднетяжелую.

Тяжелая форма составляет около 75% и характери зуется ранней манифестацией, наиболее быстрым про- грессированием симптомов, в том числе патологии центральной нервной системы (ЦНС), и короткой про должительностью жизни, как правило, не превышаю щей 11—15лет[4,20,21]. Клинический фенотип сред- нетяжелой формы заболевания характеризуется более поздней манифестацией и различной степенью л регрес сирования. Продолжительность жизни среднетяжелой формы МПС II варьирует в очень широких пределах. В литературе имеются данные о мужчине 87 лет с синдромом Хантера с легкими клиническими проявле ниями и имеющем детей и внуков [22]. Вместе с тем продолжительность жизни мужчин с МПС II может быть существенно снижена (до 20—30 лет).

Наиболее частой причиной смерти пациентов с МПС II является дыхательная и сердечная недоста точность.

Манифестация заболевания и ранние симп томы. Беременность и роды, а также ранний неона- тальный период у детей с МПС II проходят обычно без особенностей. Характерные клинические прояв ления тяжелой формы синдрома Хантера развивают ся в 2—3 года. У пациентов со среднетяжелой фор мой МПС II отмечается более позднее начало заболе вания (в возрасте 4—8 лет) [23].

Симптомами манифестации среднетяжелой формы МПС II являются характерные лицевые дисморфии, гепатоспленомегапия, тугоподвижность суставов ко нечностей, клапанные пороки сердца и обструктив- ная болезнь легких [24]. Тяжелая форма синдрома Хантера манифестирует задержкой психического и моторного развития в сочетании с симптомами муль- тиорганной соматической патологии, перечисленны ми ранее.

Лицевые дисморфии. Для 95% пациентов с МПС II характерны специфические лицевые дисмор фии, описываемые как грубые черты лица: увеличе ние лобных бугров, низко расположенные надбров ные дуги, густые брови, синофриз, запавшая широ кая переносица, широкая спинка носа, короткий нос с открытыми кпереди ноздрями, утолщенные губы, гиперплазия десен, макростомия, макроглоссия [23]. Формирование грубых черт связано с накоплением ГАГ в мягких тканях и костях лицевого черепа. У де тей с тяжелой формой МПС II огрубение черт лица наблюдается в возрасте 3 лет, со среднетяжелой фор мой — в среднем с 20 лет.

Аномалии кожи и ее придатков. В результате прогрессирующего отложения нерасщепленных ГАГ кожа пациентов с синдромом Хантера постепенно ста новится сухой, снижается ее эластичность и тургор. Характерны специфические папулезные образования на коже жемчужного цвета (напоминающие морскую гальку), которые обычно отмечаются в области лопа ток, туловища и проксимально на бедрах [25,26]. Эти элементы впервые описаны Ч. Хантером и являются патогномоничными для МПС II.

У мальчиков с синдромом Хантера отмечаются низкий рост волос на лбу, длинные густые ресницы и брови, гипертрихоз. С возрастом волосы стано вятся более жесткими, прямыми и светлыми (цвета соломы).

Интеллект. Прогрессирующая задержка психи ческого развития — важный критерий тяжести тече ния МПС II.

На первом году жизни ребенка приобретение на выков не нарушено. С возрастом у пациентов с тяже лой формой заболевания нейродегенеративный про цесс неуклонно прогрессирует и задержка психомо торного и речевого развития отмечается в 1,5—2 года с плато в возрасте 3—5 лет, к 8 годам наблюдается умственная отсталость. Причиной снижения интеллек та у детей с синдромом Хантера является избыточ ное накопление ГАГ в нейронах головного мозга. Впос ледствии происходит повреждение клеток микроглии, вовлеченных в систему защиты ЦНС от поврежде ния, продукция нейротоксичных веществ и усиление апоптоза [27].

Интеллект пациентов со среднетяжелой формой МПС II оценивается как нормальный или субнормаль ный, при этом данные МРТ головного мозга могут свидетельствовать о значительных нарушениях бе лого вещества и расширении периваскулярных про странств [28].

Расстройства поведения — патогномоничный признак тяжелой формы синдрома Хантера. Такие дети гиперактивны, упрямы, неуправляемы, недисципли нированны, агрессивны [29]. Эти симптомы наблюда ются на 2-м году жизни ребенка и прогрессируют к 8—9 годам [29]. Расстройства поведения и сна, за держка психического развития усложняют воспита ние и уход, могут затруднять взаимодействие с дру гими детьми. На этапах развития заболевания, когда когнитивные возможности полностью утрачены и на блюдается умственная отсталость, отмечается пове дение по типу аутизма.

Центральная нервная система. Для МПС II ха рактерны повышение внутричерепного давления и формирование открытой сообщающейся гидроцефа лии. Причинами гидроцефалии являются как наруше ние реабсорбции цереброспинальной жидкости, вы званное отложением ГАГ в менингеальных оболочках, так и непосредственно нейродегенеративные процес сы в ЦНС (повреждение клеток микроглии и нейро нов, продукция нейротоксичных веществ и атрофи- ческие изменения вещества мозга).

Самый очевидный признак прогрессирующей гид роцефалии у детей с МПС — увеличение окружности головы. Особенно важен темп роста окружности го ловы, поскольку он указывает на выраженность по вышения внутричерепного давления и степень деком пенсации. У детей младшего возраста симптомами гидроцефалии могут быть «выбухание» родничков, краниофациальная диспропорция, экзофтальм. Для старшей возрастной группы детей характерны дру гие признаки повышения внутричерепного давления: сильная головная боль, расстройства поведения (ог лушение или неуправляемость и агрессивность), рво та, застойные явления на глазном дне (вплоть до ат рофии дисков зрительных нервов) и снижение остро ты зрения. В неврологическом статусе этих больных отмечается развитие симметричных, чаще спастичес кого характера парезов восходящего типа (первона чально в нижних, а в тяжелых случаях и в верхних конечностях) и нарушение походки.

Компрессия спинномозгового канала может раз виваться как вследствие утолщения твердой мозго вой оболочки (гипертрофический пахименингит), так и в результате нестабильности атлантоаксиального сустава и стеноза затылочного отверстия [30—32]. Причиной нестабильности атланто-аксиального сус тава является отложение ГАГ вокруг верхушки зубо видного отростка II шейного позвонка без наруше ния его формы и строения, а также гиперплазии по перечной связки атланта. Симптомами хроническо го сдавления спинномозгового канала в различных отделах являются спастические пара- или тетрапа- резы, которые проявляются утратой имеющихся на выков тонкой моторики конечностей, изменением походки (неуверенность при ходьбе, апраксия ходь бы, то есть ходьба на «широкой базе») со снижени ем всех видов чувствительности ниже уровня пора жения, а также нарушением функции тазовых орга нов (императивные позывы на мочеиспускание, эну рез и энкопорез) [33].

Для детей с синдромом Хантера характерно нали чие судорог, возникновение которых тесно связано со скоростью прогрессирования нейродегенеративно- го процесса в ЦНС и гидроцефалии [34]. Ранними клиническими проявлениями судорожного синдрома могут быть простые абсансы (малые эпилептические припадки) с кратковременным угнетением или поте рей сознания и сопутствующими двигательными или вегетативными расстройствами (внезапное расшире ние зрачков, остановка взора, обрыв речи на полу слове, выпадение из рук предметов во время игры или остановка во время ходьбы). Наличие простых абсансов свидетельствует о вовлечении в патологи ческий процесс ЦНС и требует наблюдения за невро логическим статусом ребенка в динамике.

У пациентов с тяжелой формой МПС II наблюдает ся быстрое прогрессирование нейродегенеративных процессов и развитие генерализованных тонико-кло- нических судорог, в большинстве случаев устойчи вых к антиконвульсантной терапии.

Периферическая нервная система. Карпально- туннельный синдром является патогномоничным при МПС II и обусловлен патологическим отложением ГАГ в связках и фасциях запястного канала и как резуль тат— компрессионно-ишемическим поражением сре динного нерва и сосудистого пучка. В начальной ста дии заболевания возникают онемение пораженной кисти, трудности выполнения тонких движений, сни жение чувствительности пальцев кисти. Эти симпто мы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках паль цев кисти и со временем процесс распространяется

проксимально, в тяжелых случаях захватывая пред плечье и плечо [35].

Карпально-туннельный синдром встречается у всех детей с синдромом Хантера в возрасте 5—10 лет и без лечения приводит к потере чувствительнос ти I—III пальцев кисти и необратимым контрактурам дистальных межфаланговых суставов [36].

Дыхательная система. Патология дыхательной системы вносит основной вклад в качество и продол жительность жизни пациентов с МПС II [20].

Гипертрофия небных и язычных миндалин, аденои ды, утолщение голосовых связок, макроглоссия при водят к нарушению дыхания и обструкции дыхатель ных путей (ДП) [37]. У детей наблюдаются храп, глу хой хриплый голос и шумное дыхание. Обструкция верхних ДП, и как результат — эпизоды пониженного насыщения кислородом крови, является главной при чиной нарушения сна и компонентом развития обструк- тивных апноэ во сне у таких больных [38]. Дыхатель ные расстройства обусловлены отложением ГАГ и утол щением слизистой оболочки нижних ДП вплоть до сег ментальных бронхов, что приводит к повышению со противления току воздуха во время вдоха и выдоха. Кроме того, гепатоспленомегапия, ограничивающая подвижность диафрагмы, также вносит вклад в нару шение функции внешнего дыхания по рестриктивному типу. По мере прогрессирования заболевания может возникать фаринго- и трахеомапяция [39].

У пациентов со среднетяжелой формой синдрома Хантера частота инфекций верхних ДП с возрастом становится реже, однако прогрессируют обструкция нижних ДП и частота эпизодов апноэ во сне.

Пищеварительная система. Избыточное накоп ление ГАГ в височно-нижнечелюстных суставах у детей с синдромом Хантера вызывает ограничение объема движения нижней челюсти и затрудняет пе режевывание пищи. Гипертрофия миндалин, аденои ды и/или макроглоссия могут приводить к сложнос тям глотания и слюнотечению.

Пациенты с МПС II склонны к периодическим диа реям без явных причин, не связанных с синдромом мальабсорбции, что объясняется накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта [40]. С возрастом снижение мышечной силы и физической активности приводит к запорам. Корректирующие диеты и использование слабительных средств помо гают контролировать состояние желудочно-кишечно го тракта.

Внутренние органы. Патология внутренних ор ганов также связана с отложением в них избыточно го количества ГС и ДС. Накопление ГАГ в лизосомах гепатоцитов, клеток Купфера и стенок ветвей ворот ной вены приводит к увеличению размеров печени и изменению ее консистенции. По мере прогрессиро вания заболевания переполнение клеток печени не- расщепленными продуктами ГАГ может обусловить снижение ее функциональных возможностей и раз витие фиброза и цирроза. Гепатомегалия является

обзоры

патогномоничным симптомом МПС II, формируется на первом году жизни и наблюдается у 89% мальчи ков [23]. Спленомегалия для синдрома Хантера не характерна.

Патология сердечно-сосудистой системы. По ражение сердечно-сосудистой системы патогномо- нично для синдрома Хантера и наблюдается практи чески у всех детей независимо от тяжести фенотипа [34]. Причина патологии связана с накоплением ГАГ в створках клапанов сердца, миокарде, стенках ко ронарных сосудов.

Наиболее характерны клапанные пороки сердца, которые формируются в среднем к 6 годам и обус ловлены утолщением и нарушением функции (недо статочность и/или стеноз) створок [23,41]. Чаще по ражен митральный клапан, на втором месте — аор тальный, реже трикуспидальный и клапан легочной артерии [34].

Кардиомиопатия наблюдается гораздо реже, чем клапанные пороки, и может повышать риск развития сердечных аритмий. Нарушения проводимости (атрио- вентрикулярная блокада) вносят существенный вклад в сокращение продолжительности жизни пациентов с МПС II [42].

Костная система. Патология костной системы имеет решающее значение в развитии нетрудоспо собности и инвалидизации пациентов [4].

Мальчики с синдромом Хантера в первые годы жизни часто выглядят более крупными, чем их свер стники, однако с 5—8 лет происходит задержка роста [34]. Причиной низкого роста может служить наруше ние оссификации зон роста костей вследствие накоп ления в хондроцитах и/или остеобластах ГАГ.

У детей с МПС II отмечаются замедленное проре зывание зубов, нарушение минерализации, аномалии числа и формы (зубы гипоплазированы, конической формы с широкими межзубными промежутками), не редко наблюдаются у первых коренных моляров одон- тогенные кисты [43].

Патогномоничным симптомом МПС II является про грессирующая тугоподвижность суставов и ограни чение объема движений конечностей. Накопление продуктов деградации ГАГ в синовиальной жидкости межфаланговых суставов и сухожилиях приводит к тугоподвижности суставов и формированию «когтис той» кисти. Аномальная функция суставов связана как с нарушением строения метафизов кости, так и утол щением капсулы сустава. Важными признаками ске летных деформаций при синдроме Хантера являются гипоплазия, дисплазия и деформация головок и валь- гусная деформация бедренных костей. Эти измене ния чаще всего наблюдаются уже на первом году жизни ребенка. Дети быстро устают при небольшой физической нагрузке, походка постепенно ухудшает ся, значительно ограничивается подвижность, мно гие перестают ходить.

Сравнительно часто наблюдаются умеренно выра женные деформации грудной клетки и позвоночника.

Рентгенологически наиболее характерны измене ния таза, тазобедренных суставов и кистей. Вертлуж- ные впадины широкие, уплощенные, деформирован ные, крылья подвздошных костей изогнуты, нависа ют над головками бедренных костей. Головки гипо- плазированы, уплощены, истончены шейки бедрен ных костей. Возможен асептический некроз головки бедренной кости. В трубчатых костях — нарушение энхондрапьного и перихондрального окостенения.

В кисти запаздывает появление ядер окостенения костей запястья, пястные кости короткие, широкие, проксимальные их отделы сужены, фаланги пальцев широкие, дистальные фаланги гипоплазированы.

При радиологическом исследовании черепа отме чаются деформации, уплотнение костей свода и ос нования. Черепные швы растянуты, края их истонче ны. Турецкое седло уплощено, вход в него расши рен. При исследовании позвоночника могут выявлять ся деформации тел позвонков (кубовидная, клиновид ная, языкообразная).

Нарушение слуха. У пациентов с синдромом Хан тера обычно развивается кондуктивная и нейросен- сорная тугоухость. При тяжелой форме заболевания на первом году жизни обычно наблюдается кондук тивная тугоухость. Она связана с рубцами или пер форацией барабанной перепонки в результате частых инфекций уха (средние отиты), а также утолщением и отеком слизистой оболочки среднего уха или повреж дением слуховых косточек (нарушение окостенения и дизостоз косточек среднего уха) из-за накопления в них ГАГ [24].

С возрастом и прогрессированием заболевания развивается нейросенсорная тугоухость и у большин ства детей формируется сочетанная тугоухость вплоть до полной утраты слуха [44]. Нейросенсорная (пер цептивная) тугоухость возникает в результате комп рессии VIII пары черепных нервов гиперплазирован- ной арахноидальной оболочкой и дистрофии и редук ции волосковых клеток улитки внутреннего уха [44].

У больных со среднетяжелой формой МПС II сни жение слуха может варьировать от легкой до тяже лой степени.

Патология органа зрения. У пациентов с синд ромом Хантера наблюдается умеренно выраженное помутнение роговицы, которое зачастую может быть выявлено только при исследовании прозрачности сред с помощью щелевой лампы [26]. У пациентов с тяже лой формой МПС II часто выявляется дистрофия сет чатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения [45]. Наиболее харак терной находкой при рутинном обследовании глазно го дна является отек диска зрительного нерва, кото рый может быть обусловлен повышением внутриче репного давления или отложением ГАГ в склере и их давлением на зрительный нерв. Также могут наблю даться ретинопатия, кровоизлияния в сосудистую оболочку глазного яблока и эпиретинальную мембра ну [45, 46]. Глаукома встречается редко. Симптомы патологии органа зрения у детей со среднетяжелой формой синдрома Хантера отличаются более мягким клиническим проявлением.

Грыжи. Характерны паховые и пупочные грыжи, нередко рецидивирующие после хирургической кор рекции [24].

Лабораторные методы диагностики. Биохими ческая диагностика МПС, включая МПС II, начинает ся с количественного анализа экскреции ГАГ в моче. В случае повышения уровней ГАГ проводится каче ственный тест — электрофорез ГАГ для установле ния типа аккумулирующегося метаболита. Повышен ная экскреция только ГС и ДС указывает на МПС II. Следующим этапом уточнения диагноза является анализ активности ферментов, участвующих в обме не ГС и ДС в биологических образцах (лейкоциты и плазма крови, фибробласты кожи). При МПС II значи тельно снижена активность идуронат-2-сульфатазы, вплоть до нулевых значений. Классификация на сред- нетяжелую и тяжелую формы осуществляется на ос новании анализа совокупности клинических симпто мов (возраст манифестации, степень тяжести клини ческих проявлений и характер прогрессирования) и данных молекулярно-генетических исследований [4]. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет установить генетический дефект: тип мутации и гете розиготное носительство мутантного аплеля у род ственников.

Определение гетерозиготного носительства в семьях пациентов с МПС II. Тест, основанный на определении уровней активности идуронат-2-сульфа- тазы в плазме крови женщин, является косвенным методом и не обладает высокой диагностической зна чимостью при установлении наследственного дефек та, поскольку нередко имеет место перекрывание уровней метаболита при нормальном и гетерозигот ном генотипах [4, 24]. Методом, имеющим решаю щее значение для установления/исключения носи тельства гена МПС II, является молекулярно-генети- ческий анализ (выявление мутаций в гене IDS) [4,24].

Целенаправленная пренатальная диагности ка заболевания возможна в I и II триместрах бере менности в семьях с установленными случаями син дрома Хантера. Проводится анализ активности фер ментов в биоптате ворсин хориона и культуре клеток амниотической жидкости [24]. Пренатальная диагно стика может быть проведена с помощью молекуляр но-генетических методов, если в семье уже опреде лена мутация в гене IDS [4].

Необходимо сочетать определение активности лизосомных ферментов, участвующих в обмене ГАГ, с кариотипированием плода с целью определения пола, поскольку низкие уровни активности идуро- нат-2-сульфатазы могут наблюдаться у плода жен ского пола гетерозиготного носителя патологичес кого гена [47].

Лечение больных МПС в основном является симптоматическим и заключается в назначении те-

рапии в соответствии с выявленными нарушениями. Для лечения детей с прогрессирующей гидроцефа лией используют как медикаментозные, так и хирур гические методы. Основным методом хирургическо го лечения является выполнение шунтирующих опе раций с имплантацией дренажных систем, регулиру емых клапанным устройством (вентрикулоатриальные, вентрикулоперитонеальные шунты).

Ранняя клиническая диагностика скелетных нару шений до возникновения тяжелых деформаций мо жет расширить возможности ортопедической помощи пациенту и спектр хирургических вмешательств. Ос лабление натяжения сгибающего сухожилия или ка нала запястья при карпально-туннельном синдроме является главным методом предотвращения контрак тур лучезапястного и межфаланговых суставов кис ти. Хирургическая декомпрессия показана пациентам с нарушением проводимости срединного нерва и функции кисти и приводит к частичному или абсолют ному улучшению функции конечности [36]. Частота повторного возникновения карпально-туннельного синдрома после хирургической коррекции у пациен тов с синдромом Хантера неизвестна.

Роль лечебной физкультуры и физиотерапии при МПС II до конца не изучена, но предполагается, что физические упражнения могут в некоторой степени сохранить функцию суставов и замедлить прогресси- рование тугоподвижности и образование контрактур. Первым этапом должно быть исключение и лечение неврологической симптоматики (гидроцефалия и ком прессия спинномозгового канала). Вторым этапом является разработка индивидуальной программы тре нировки суставов-мишеней МПС II [15]. Занятия долж ны быть направлены на восстановление подвижно сти, тренировку силы и выносливости, улучшение мел кой моторики кисти и тренировку суставов нижних конечностей для исправления походки.

Для коррекции артериальной гипертензии и застой ной сердечной недостаточности назначается индиви дуальная для каждого пациента схема консерватив ного лечения. Протезирование деформированных кла панов назначается пациентам с синдромом Хантера, однако эта операция не предотвращает накопления в трансплантатах ГАГ и возникновения деформаций кла панов в будущем [48].

Лекарственные средства, корректирующие астму, должны быть назначены по показаниям. Проведение тонзилэктомии и аденоидэктомии позволяет снизить риск развития частых респираторных инфекций.

Поскольку утрата слуха может вносить вклад в расстройства поведения и трудности обучения, паци ентам с МПС II рекомендовано находиться под на блюдением у оториноларинголога.

Пациенты с МПС II имеют риск развития осложне ний при проведении интубационного наркоза. Неста бильность атлантоаксиального сустава требует осто рожности при переразгибании шеи; тугоподвижность и ограничение движений нижней челюсти, короткая шея, макроглоссия и гиперсаливация представляют определенные сложности при интубации [49]. Опти мальными могут оказаться эндотрахеальные трубки меньших размеров, чем можно прогнозировать на определенный возраст и рост. Необходимо учитывать, что у большинства пациентов наблюдается послеопе рационная обструкция ДП.

Трансплантация стволовых клеток костного мозга или пуповинной крови. На настоящий момент нет клинических исследований, которые доказатель но подтвердили положительные эффекты трансплан тации стволовых клеток костного мозга или пуповин ной крови при синдроме Хантера. В литературе, по священной изучению этого метода лечения, имеют ся только единичные исследования, в которых отме чалось уменьшение размеров печени и улучшение показателей роста детей с МПС II наряду с очевид ным прогрессированием нейродегенеративного про цесса [50,51]. Использование трансплантации ство ловых клеток костного мозга или пуповинной крови для лечения МПС II остается спорным из-за высокого риска отторжения трансплантата и развития осложне ний, опасных для жизни пациента [52].

Разрабатываются методы патогенетической терапии и генотерапии [53—55].

Таким образом, для повышения эффективности медико-генетической помощи пациентам с МПС II и их семьям особую значимость имеет раннее установ ление диагноза. На этой основе осуществима эффек тивная профилактика с помощью проведения целе направленной пренатальной диагностики в ходе по следующих беременностей. Формирование групп рис ка по МПС II на основе комплекса диагностически зна чимых симптомов, раннее уточнение клинического диагноза лабораторными методами и научно обосно ванная тактика ведения пациентов позволят повысить качество жизни не только самих пациентов, но и их семей.

(Автор: А.И. Кульпанович, И.В. Наумчик журнал «Здравоохранения» №5 2011 год.)