Обширный класс наследственных болезней обмена, мало известных отечественным педиатрам, - лизосомные болезни накопления (ЛБН) - включает около 40 нозологических единиц. Сроки манифестации и тяжесть ЛБН варьируют, что определяется генетической гетерогенностью, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, тканью-мишенью, в которой мутантный белок функционирует. При наличии выраженного клинического полиморфизма (инфантильные, ювенильные, взрослые формы) все ЛБН характеризуются прогредиентным течением и в большинстве своем приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти (начиная с неонатального периода и старше). Лишь немногие формы ЛБН характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нерастворимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые лизосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции. Это сопровождается увеличением числа лизосом в клетках тканей-мишеней (морфологически выявляются "пенистые" клетки), нарушением нормального функционирования клеток и клеточной гибелью. Чем сильнее нарушена мутацией функция фермента, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях-мишенях, тем быстрее прогрессирует заболевание (инфантильные формы). Тип наследования большинства ЛБН -аутосомно-рецессивный, только болезнь Фабри и болезнь Хантера наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу.

Мукополисахаридозы - группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетически обусловленной неполноценности ферментов, участвующих в их расщеплении. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При мукополисахаридозах (МПС) поражается система лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, поэтому МПС относят к болезням накопления. В результате нарушается функциональное состояние различных органов и систем, а поскольку гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, то одним из ведущих проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета, задержка физического развития. Классификация мукополисахаридозов. Классификация мукополисахаридозов.  

IH тип мукополисахаридоза	синдром Гурлер
IH/S тип	синдром Гурлер-Шейе
IS тип	синдром Шейе
II тип мукополисахаридоза	синдром Хантера (легкая и тяжелая формы)
III тип мукополисахаридоза	синдром Санфилиппо
III A тип	синдром Санфилиппо A
III B тип	синдром Санфилиппо B
III C тип	синдром Санфилиппо C
III D тип	синдром Санфилиппо D
IV тип мукополисахаридоза	синдром Моркио
IV A тип	синдром Моркио A
IV B тип	синдром Моркио B
VI тип мукополисахаридоза	синдром Марото-Лами (легкая и тяжелая формы)
VII тип мукополисахаридоза	синдром Слая

Мукополисахаридоз I-Н типа (синдром Гурлер)

Впервые описан немецким педиатром Г. Гурлер (G. Hurler) в 1919 г. Часто наблюдается у детей, родители которых находятся в кровном родстве. Частота среди новорожденных 1:20000 - 1:25000. Обусловлен отсутствием фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Признаки болезни появляются уже на первом году жизни, а к 1-2 годам все клинические проявления достаточно выражены. Отмечаются скафоцефалия (череп в форме киля лодки), грубые черты лица, шумное дыхание ртом, обусловленное аденоидами и пороками развития лица и носа. Постепенно прогрессирует отставание в росте, формируются неправильное телосложение и деформации скелета: шея короткая, нижние ребра выступают, наблюдаются кифоз грудного и поясничного отделов позвоночника (в положении сидя вид "кошачьей спины"), лопатки расположены высоко, кисти широкие, V палец короткий, искривлен (кисть напоминает когтистую лапу). Постепенно развиваются сгибательные контрактуры, сначала плечевых и локтевых суставов, несколько позже суставов нижних конечностей, вследствие чего больные ходят на полусогнутых ногах на цыпочках. За счет слабости брюшной стенки и значительной гепатоспленомегалии (увеличение печени и селезенки) живот увеличен в размерах. Поражение соединительной ткани проявляется пупочными и паховыми грыжами, гидроцеле, изменениями со стороны сердца (систолический шум, приглушенные тоны, расширение границ сердца, на ЭКГ - диффузное поражение миокарда). Выявляются изменения со стороны глаз: помутнение роговицы различной степени выраженности, нередко увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома, застойные явления на глазном дне и атрофия сосков зрительных нервов, пигментная дистрофия сетчатки. Наблюдается снижение слуха. Характерно чрезмерное развитие пушковых волос. С возрастом возрастает умственная отсталость, неврологическая симптоматика (повышение тонуса мышц, параличи, нарушение координации движений). При рентгенологическом исследовании выявляются характерные изменения позвонков и позвоночного столба, грудной клетки, плечевых костей, таза, бедренных костей, кистей, черепа (макроцефалия, краниостеноз, турецкое седло в виде башмака, кости лицевого черепа недоразвиты). Лечение. Заместительная терапия препаратом Aldurazyme (laronidase) ("Genzyme Corp."). Трансплантация стволовых клеток.

1 год 3 месяца

Мукополисахаридоз I H/S (синдром Гурлер-Шейе)

Клинический фенотип, занимающий промежуточное положение между синдромом Гурлера и синдромом Шейе. Наблюдается у гетерозигот с аномальным геном обоих синдромов. Клиническая симптоматика. Характерно умеренное отставание в физическом развитии, грубые черты лица, помутнение роговицы, ограничение подвижности суставов и другие скелетные изменения. Поражение сердца наблюдается у большинства больных и характеризуется изменением клапанного аппарата в сочетании с застойной сердечной недостаточностью. Чаще отмечается стеноз левого атриовентрикулярного отверстия в сочетании с митральной недостаточностью. Лечение. Заместительная терапия препаратом Aldurazyme (laronidase) ("Genzyme Corp.").

1 год 5 месяцев

 

Мукополисахаридоз I-S типа (болезнь Шейе; поздний синдром Гурлера)

Впервые описан американским офтальмологом Шейе (Н.G. Scheie) в 1962 г. Мукополисахаридозы типов I-Н и I-S рассматривают как варианты одной болезни. При рождении признаки болезни отсутствуют. Первые симптомы (ограничение разгибания пальцев рук) появляются в 3-6 лет. Постепенно развивается ограничение движений и в других суставах верхних конечностей. Ограничения движений нижних конечностей незначительны, возможна их вальгусная деформация. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Отмечается небольшая задержка роста. Больные коренасты с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с опущенными вниз углами. Наблюдается повышенное оволосение, утолщение и натяжение кожи на пальцах, пупочная или паховая грыжа. Возможны также синдром запястного канала (карпальный туннельный синдром) вследствие сдавления срединного нерва, что сопровождается парестезиями в III-IV пальцах кисти и атрофией мышц возвышения большого пальца, помутнение роговицы, глаукома (у больных старше 30 лет), пигментная дистрофия сетчатки. Иногда развивается недостаточность клапанов аорты или аортальный стеноз, гепатоспленомегалия отмечается редко. Интеллект больных сохранен. При рентгенологическом исследовании скелета выявляются те же изменения, что и при синдроме Гурлера, но менее выраженные. Лечение. Заместительная терапия препаратом Aldurazyme (laronidase) ("Genzyme Corp.").

Описан в 1917 году ученым Hunter. Синдром встречается реже, чем мукополисахаридоз I типа. Обусловлен дефицитом фермента альфа-L-идуроносульфатсульфатазы, в результате чего в соединительной ткани накапливается гликозаминогликан дерматансульфат и гепарансульфат. Клинические симптомы появляются позднее, 2 лет. Чаще болеют мальчики. Характерны грубые черты лица, скафоцефалия, шумное дыхание, низкий грубый голос, частые острые респираторные вирусные инфекции. Кифоз обычно не развивается; в 3-4 года появляются нарушения координации движений - походка становится неуклюжей, дети при ходьбе часто падают, изменяется поведение, характерна эмоциональная лабильность, агрессивность. Отмечаются также прогрессирующая тугоухость, узелковые поражения кожи спины, остеоартриты, незначительная гепатоспленомегалия. В более старшем возрасте появляется легкое помутнение роговицы. Снижение интеллекта. Выделяют два варианта болезни - А и В. При варианте А все симптомы выражены, болезнь протекает тяжело, с умственной отсталостью. При варианте В течение болезни легкое, умственная отсталость выражена незначительно или отсутствует. При рентгенологическом исследовании  наблюдаются изменения костной системы. Лечение. Заместительная терапия препаратом Elaprase  (idursulfase) ("Shire Human Genetic Therapies, Inc.")

Тип А - недостаток фермента гепаран N сульфатаз Тип В - недостаток фермента альфа N ацетилгликозаминидоз Тип С - недостаток фермента ацетилкоэнзимА: альфа-гликозаминид ацетилтрасфераза Тип D - недостаток N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза. После рождения в течение 3-5 лет ребенок развивается нормально, однако в некоторых случаях наблюдаются неуклюжая походка, затрудненное глотание. Первые симптомы болезни в виде нарушений сна появляются у детей старше 3 лет. Постепенно развивается апатия, снижается интерес к игрушкам, отмечается задержка психомоторного развития, нарушения речи, черты лица грубеют. Появляются недержание мочи и кала, дети перестают узнавать окружающих. Отмечаются также задержка роста, контрактуры суставов, гипертрихоз, умеренная гепатоспленомегалия. При рентгенологическом исследовании костные изменения выражены незначительно, или отсутствуют. В отличие от описанных выше типов Мукополисахаридоза при болезни Санфилиппо в клинической картине преобладает умственная отсталость; поражения роговицы и сердечно-сосудистой системы отсутствуют.

Лечение. Препарат заместительной терапии в разработке.

Заболевание в 1929 г. независимо друг от друга впервые описали уругвайский педиатр Моркио (L. Morquio) и английский радиолог Брейлсфорд (J.F. Braiisford). Синдром обусловлен дефицитом лизосомальных гидролаз: галактозамин-6-сулфат- сульфатазы (тип А) или b-галактозидазы (тип В) с отложением в соединительной ткани кератансульфата. Частота до 1 : 40 000. Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1-3 года, и к 7-8 годам клиническая картина уже полностью выражена. Отмечаются резкая задержка роста (рост взрослого больного около 100 см), непропорциональное телосложение (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея), грубые черты лица, деформация грудной клетки (куриная, бочкообразная, килеобразная), кифоз или сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника. Питание снижено. Возникают контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах, отмечается вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие. Мышечная сила снижена. В случае компрессии спинного мозга помимо мышечной гипотонии отмечается поражение пирамидной системы, возможно развитие параплегии, паралича дыхания. Кожа утолщена, ее тургор и эластичность снижены. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Нередко отмечается снижение слуха, дистрофические процессы в роговице. Интеллект не снижен. Лечение. Препарат заместительной терапии в разработке.

В 1960 г. впервые описан французскими врачами Марото (Р. Maroteaux) и Лами (М. Е.J. Lamy). Обусловлен  дефицитом  N-ацетилгалактозамин-4-сульфатсульфатазы (арилсульфатаза-В) с отложением в тканях дорматанеульфата. Первые симптомы появляются у детей старше 2 лет. Характерно отставание в росте, грубые черты лица, малые размеры верхней челюсти, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, укороченные ключицы. Отмечаются сгибательные контрактуры суставов верхних конечностей (больные не могут поднять руки вверх); с возрастом появляются контрактуры в суставах нижних конечностей, нарушается походка. Часто присоединяются острые респираторные вирусные инфекции. Нередко выявляются грыжи, гепатоспленомегалия. Могут наблюдаться гидроцефалия, спастические параличи. Развиваются пороки клапанов сердца. Выявляются изменения со стороны глаз, помутнение роговицы различной степени выраженности. Интеллект не страдает. При рентгенологическом исследовании выявляются изменения формы позвонков, деформации таза, малые берцовые кости укорочены. Отмечается деформация костей верхних и нижних конечностей, ребер, ключиц; возможен асептический некроз головки бедренной кости. По степени выраженности симптомов Мукополисахаридоза болезнь Марото-Лами делят на типичную классическую форму (А) и легкую, или мягкую (В), с незначительной выраженностью симптомов. Лечение. Заместительная терапия препаратом Naglazyme (galsulfase) ("BioMarin Pharmaceuticals Inc")

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с лизосомными болезнями накопления (ЛБН). Терапия носила прежде всего паллиативный характер. С 90-х годов начата клиническая коррекция ЛБН с помощью практически безопасной и эффективной ферментозаместительной терапией (ФЗТ). Принцип ФЗТ основан на активизации работы мутантного фермента путем введения в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей-мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ФЗТ в течение всей жизни. На сегодняшний день разработаны и применяются  препараты ФЗТ для лечения следующих заболеваний: - Болезнь Гоше - препараты Цередаза и Церезим. - Болезнь Фабри –  препараты Fabrazyme и Replagal. - Синдром Помпе – препарат  Миозим. - Мукополисахаридоз тип-1 – препарат Альдуразим. - Мукополисахаридоз тип-2 – препарат Элапраза. - Мукополисахаридоз тип-6 – препарат Наглазим. - А так же проходят клинические испытания препараты  ФЗТ для лечения заболеваний Мукополисахаридоз тип-4 и Маназедоз.

1. МЛ II, I-клеточная болезнь. Мутантный фермент - УДФ-N-ацетилглюкозамин: лизосомные ферменты N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза, участвующая в процессинге и транспорте лизосомных ферментов в лизосомы. Манифестирует в неонатальном возрасте краниофациальными аномалиями по типу гаргоилизма, тугоподвижностью суставов при наличии мышечной гипотонии, врожденным вывихом бедра, переломами, грыжами, эквиноварусной деформацией стоп, выраженной гиперплазией десен. При сходстве клинического фенотипа с болезнью Гурлер (МПС-1) отмечается его более выраженные тяжесть и темпы прогрессирования. Умственная отсталость обычно тяжелая. Аутосомно-рецессивный тип наследования. 2. МЛ III, псевдо-Гурлер полидистрофия. Мутантный фермент - см. МЛ II. Манифестирует обычно в возрасте 2-4 года тугоподвижностью суставов. Клинический фенотип сходен с промежуточными или легкими формами МПС тип I или МПС тип VI, хотя до 50% больных имеют легкую степень умственной отсталости. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

А) Альфа-маннозидоз. Мутантный фермент - альфа-D-маннозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, которые условно подразделяют на тип I (тяжелый) и тип II (легкий). Тип I манифестирует на 1-м году жизни и характеризуется быстро прогрессирующей умственной отсталостью, гепатосплномегалией, множественным дизостозом, изменениями лица по типу гаргоилизма, тугоухостью, катарактой, помутнением роговицы. Тип II манифестирует в возрасте 1-4 лет и характеризуется более поздним проявлением умственной отсталости, тугоухостью, более мягким множественным дизостозом, реже - деструктивным синовитом, гидроцефалией, спастической параплегией, панцитопенией. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Б) Бетта-маннозидоз. Мутантный фермент - бетта-D-маннозидаза. Клинический фенотип единичных больных чрезвычайно вариабелен, манифестирует в возрасте 1-6 лет и включает умственную отсталость, частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Также наблюдались судороги с последующей квадриплегией, небольшие лицевые дизморфии и скелетные аномалии, агрессивное поведение, ангиокератома. Аутосомно-рецессивный тип наследования.